李蘭娟院士（右二）和團隊在實(shí)驗室工作。（資料圖片）
在1月8日舉行的2017年度國家科學(xué)技術(shù)獎勵大會(huì )上，由浙江大學(xué)傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗室、感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng )新中心主任李蘭娟院士領(lǐng)銜，聯(lián)合中國疾病預防控制中心、香港大學(xué)、復旦大學(xué)等11家單位共同完成的“以防控人感染H7N9禽流感為代表的新發(fā)傳染病防治體系重大創(chuàng )新和技術(shù)突破”項目獲2017年度國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎特等獎。
2003年SARS給中國人民帶來(lái)的傷害記憶猶新；2009年甲型H1N1流感波及206個(gè)國家和地區；2015年MERS對韓國的沉重打擊歷歷在目……新發(fā)傳染病始終是威脅人類(lèi)健康和全球安全的重大頑疾。在傳染病國家科技重大專(zhuān)項的支持下，李蘭娟院士匯聚一支國家隊伍，協(xié)同創(chuàng )新，聯(lián)合攻關(guān)，以“中國技術(shù)”為傳染病“世界難題”開(kāi)出良藥妙方。
監控體系快速確認病原
項目組創(chuàng )建了以深度測序和高通量數據分析為核心的新發(fā)突發(fā)病原快速識別技術(shù)體系，建立了全球最大新發(fā)突發(fā)傳染病監測網(wǎng)絡(luò )
新發(fā)突發(fā)傳染病防控的首要前提就是迅速確認病原。“SARS最慘痛的教訓就是長(cháng)時(shí)間無(wú)法確認病原。”李蘭娟告訴經(jīng)濟日報記者，那個(gè)時(shí)候我國識別病原的能力相對薄弱，在疫情發(fā)生半年后才由美國科學(xué)家確認病原。
為此，項目組創(chuàng )建了以深度測序和高通量數據分析為核心的新發(fā)突發(fā)病原快速識別技術(shù)體系，建立了覆蓋全國31個(gè)省區市的全球最大新發(fā)突發(fā)傳染病監測網(wǎng)絡(luò )，對隨時(shí)可能出現的新發(fā)病原進(jìn)行實(shí)時(shí)監控，72小時(shí)內可以完成對300種病原的檢測，一周內確認新病原。
2013年，項目組應用該體系在短短5天內就發(fā)現并確認了長(cháng)三角地區發(fā)生的重大突發(fā)疫情病原是一種全新的重配H7N9禽流感病毒。“2009年新型甲型H1N1流感爆發(fā)流行時(shí)，美國用了一周時(shí)間發(fā)現了甲型H1N1流感病毒，而這次我們只用了5天時(shí)間，可以說(shuō)我國新發(fā)突發(fā)傳染病病原發(fā)現能力已經(jīng)達到世界領(lǐng)先水平。”李蘭娟自豪地說(shuō)。項目組在疫情發(fā)生后快速確認病原，得到了國際社會(huì )的高度贊譽(yù)。
SARS另一個(gè)慘痛教訓就是無(wú)法迅速確定傳染源和傳播途徑。為了提高我國對傳染病的監測預警和循證決策能力，項目組創(chuàng )立了分子分型和溯源為特色的新發(fā)突發(fā)傳染病預測預警技術(shù)體系和防控模式。
面對當時(shí)長(cháng)三角地區人感染H7N9疫情，項目組研究發(fā)現，這起疫情中82%的患者都有活禽市場(chǎng)暴露史；通過(guò)血清學(xué)研究發(fā)現，在活禽市場(chǎng)工作的人群中，病毒抗體陽(yáng)性率為6.3%，而普通人群中這一數據則為0；對相關(guān)活禽市場(chǎng)中的雞、鴨、鴿子和黃浦江的死豬等標本進(jìn)行研究，發(fā)現從患者體內分離的病毒和從活禽市場(chǎng)雞體內分離的病毒基因序列同源性高達99.4%。
“以上幾點(diǎn)證明活禽市場(chǎng)就是人感染H7N9禽流感的病毒來(lái)源，并且該病毒是從禽向人傳播的。”李蘭娟說(shuō)，項目組利用新發(fā)突發(fā)傳染病大數據模型進(jìn)行分析后發(fā)現，關(guān)閉活禽市場(chǎng)可以減少97%至99%的人感染H7N9病毒的風(fēng)險。
關(guān)閉活禽市場(chǎng)的決定給李蘭娟團隊帶來(lái)了很大的壓力，這不僅會(huì )引起群眾對雞肉的恐慌，甚至還會(huì )影響禽類(lèi)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。經(jīng)過(guò)反復論證和及時(shí)向群眾科普，終于與農業(yè)部等多家單位達成共識。“現在看來(lái)，這一決定是非常有必要的。關(guān)閉活禽市場(chǎng)以后，疫情迅速得到控制，避免了向全國播散，大幅減少了經(jīng)濟損失。”李蘭娟說(shuō)。
李蘭娟院士正在介紹“李氏人工肝”的工作原理。經(jīng)濟日報記者李芃達攝
研發(fā)平臺有效防治疫情
項目組創(chuàng )建了新發(fā)突發(fā)傳染病快速診斷技術(shù)研發(fā)平臺，形成了一條高效協(xié)同的研發(fā)鏈，為臨床治療和疫情防控提供了技術(shù)保障
如果說(shuō)病原快速識別技術(shù)體系和預測預警技術(shù)體系是第一時(shí)間發(fā)現病毒的偵察連，那么檢測試劑則是實(shí)現病人快速確診、有效降低傳染病病死率的排頭兵。
在測序、質(zhì)譜、微流控、芯片等一項項技術(shù)研發(fā)的基礎上，項目組創(chuàng )建了新發(fā)突發(fā)傳染病快速診斷技術(shù)研發(fā)平臺，形成了從理論創(chuàng )新、技術(shù)突破到產(chǎn)業(yè)轉化再到臨床應用的一整條高效協(xié)同的研發(fā)鏈。
基于該研發(fā)鏈，項目組在病原確認后的兩天內，就成功研發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權的H7N9禽流感病毒核酸診斷試劑，5天內下發(fā)到全國各地，使我國迅速具備了人感染H7N9禽流感病毒檢測能力，并由世界衛生組織在7天內向柬埔寨、泰國等世界各國推廣，為全球人感染H7N9禽流感患者的臨床治療和疫情防控提供了技術(shù)保障。
疫苗對于傳染病尤其是病毒性傳染病的防治，具有十分重要的作用。“之前，我國流感病毒疫苗種子株需要世界衛生組織提供，這讓我們在應對新發(fā)傳染病時(shí)常常處于被動(dòng)局面。”李蘭娟說(shuō)，整個(gè)團隊根據H7N9禽流感病原基因序列特征，使用PR8質(zhì)粒流感病毒拯救系統和反向遺傳技術(shù)，成功研發(fā)出我國首個(gè)人感染H7N9禽流感病毒的疫苗種子株。
這是我國科學(xué)家首次成功研發(fā)符合國際通用要求的疫苗種子株，打破了我國流感疫苗種子株長(cháng)期依賴(lài)國際提供的歷史。利用該疫苗種子株研發(fā)出的新型H7N9裂解佐劑疫苗獲得國家食品藥品監督管理總局頒發(fā)的4個(gè)新藥臨床批件。臨床前研究證實(shí)，該疫苗對2017年分離的高致病性H7N9毒株也具有較好的保護效果，為有效應對新型流感等重大新發(fā)傳染病疫情提供了技術(shù)手段。
“中國技術(shù)”降低病死率
“細胞因子風(fēng)暴”導致新發(fā)傳染病高病死率是世界難題。項目組將“李氏人工肝”技術(shù)用于消除“細胞因子風(fēng)暴”，為全球傳染病重癥救治提供了“中國技術(shù)”
“人感染H7N9禽流感患者病情非常兇險。”李蘭娟回憶說(shuō)，當時(shí)70%的患者惡化為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），病死率高。僅僅確認病原、傳染源和傳播途徑還遠遠不夠，發(fā)病機制是什么？為什么會(huì )造成如此高的病死率？這些更為關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題橫亙在李蘭娟團隊面前。
項目組研究了病原分子與宿主受體作用機制，發(fā)現該病毒通過(guò)突變獲得獨特的“雙受體結合”特點(diǎn)——不僅可以結合禽流感病毒受體，還可以結合人流感病毒受體。這是導致H7N9病毒從禽感染人的關(guān)鍵分子基礎。
此外，項目組采用液相芯片等技術(shù)，借助能快速定量分析數百種炎癥因子的技術(shù)平臺，發(fā)現人感染H7N9禽流感重癥患者在疾病急性期中，多種細胞因子和趨化因子的水平顯著(zhù)升高。由此揭示了“細胞因子風(fēng)暴”引起的免疫病理反應是導致病情嚴重甚至死亡的關(guān)鍵原因。
“當人感染病毒后，體內的免疫細胞會(huì )分泌大量的細胞因子。這些細胞因子在消滅病毒的同時(shí)也嚴重破壞了自身的呼吸細胞，引起肺部炎癥、水腫、白肺等癥狀。”李蘭娟說(shuō)，實(shí)際上“細胞因子風(fēng)暴”就是免疫系統由“自我保護”走向“超強保護”極端化的過(guò)程。
“細胞因子風(fēng)暴”導致新發(fā)傳染病高病死率長(cháng)期以來(lái)都是一道世界難題，國際上也一直缺乏有效的救治手段。而李蘭娟團隊根據“李氏人工肝”能清除肝衰竭患者炎癥因子的原理，創(chuàng )造性地將此技術(shù)用于消除“細胞因子風(fēng)暴”，為全球傳染病重癥救治提供了“中國技術(shù)”。
在此基礎上，李蘭娟團隊對臨床規律和發(fā)病機制進(jìn)行深入研究，總結出了一套抗病毒、抗低氧血癥和多臟器功能衰竭、抗休克、抗繼發(fā)感染（“四抗”），維持水電解質(zhì)平衡和微生態(tài)平衡（“二平衡”）的“四抗二平衡”救治策略，進(jìn)一步降低了重癥患者的病死率。
世界衛生組織助理總干事福田敬二博士稱(chēng)，中國應對人感染H7N9禽流感疫情的防控堪稱(chēng)國際典范。“中國模式”也成功援助非洲抗擊埃博拉疫情，為全球新發(fā)突發(fā)傳染病防控提供了“中國經(jīng)驗”，展現了“中國力量”。（經(jīng)濟日報·中國經(jīng)濟網(wǎng)記者李芃達）
(責任編輯：蘇玉梅)
